PF-04691502

PF-04691502は、ATP競争的PI3K/mTOR</b> 二重阻害剤で、IC50 が 32 nMです。

目録号S2743
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PF-04691502 化学構造
分子量: 425.48

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製品情報

  • Combination Therapy
    併用療法
  • Compare PI3K Inhibitors
    PI3K阻害剤を比較
  • 研究分野
  • PF-04691502のメカニズム

製品の説明

生物活性

情報 PF-04691502は、ATP競争的PI3K/mTOR</b> 二重阻害剤で、IC50 が 32 nMです。
目標 PI3Kα PI3Kβ PI3Kδ PI3Kγ mTOR Akt
IC50 1.8 nM (Ki) 2.1 nM (Ki) 1.6 nM (Ki) 1.9 nM (Ki) 16 nM (Ki) 7.5 nM/3.8 nM [1]
In vitro試験 PF-04691502 potently inhibits recombinant class I PI3K and mTOR in biochemical assays and suppresses transformation of avian fibroblasts mediated by wild-type PI3K γ, δ, or mutant PI3Kα. In PIK3CA-mutant and PTEN-deleted cancer cell lines, PF-04691502 reduces phosphorylation of AKT T308 and AKT S473 (IC(50) of 7.5-47 nM and 3.8-20 nM, respectively) and inhibits cell proliferation (IC(50) of 179-313 nM). PF-04691502 inhibits mTORC1 activity in cells as measured by PI3K-independent nutrient stimulated assay, with an IC(50) of 32 nM and inhibits the activation of PI3K and mTOR downstream effectors including AKT, FKHRL1, PRAS40, p70S6K, 4EBP1, and S6RP. Short-term exposure to PF-04691502 predominantly inhibits PI3K, whereas mTOR inhibition persists for 24 to 48 hours. PF-04691502 induces cell cycle G(1) arrest, concomitant with upregulation of p27 Kip1 and reduction of Rb. [1]
In vivo試験 Antitumor activity of PF-04691502 is observed in U87 (PTEN null), SKOV3 (PIK3CA mutation), and gefitinib- and erlotinib-resistant non-small cell lung carcinoma xenografts. [1] PF-04691502 inhibits tumor growth at 7 days by 72%. FDG-PET imaging revealed that PF-04691502 reduces glucose metabolism dramatically. Tissue biomarkers of PI3K/mTOR pathway activity, p-AKT (S473), and p-RPS6 (S240/244), are also dramatically inhibited following PF-04691502 treatment. [2]
臨床試験 PF-04691502 is currently in Phase II clinical trials in patients with recurrent endometrial cancer and Breast Cancer. A Phase II clinical trials in patients with solid tumors has been completed.
特集

推薦された実験操作 (公開の文献だけ)

キナーゼアッセイ: [1]

Kinase Assay The fluorescence polarization assay for ATP competitive inhibition is done as follows: mPI3Kα dilution solution (90 nM) is prepared in fresh assay buffer (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% CHAPS) and kept on ice. The enzyme reaction contains 0.5 nM mouse PI3Kα (p110α/p85α complex purified from insect cells), 30 μM PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4, and 8 nM), 5 mM MgCl2, and 2-fold serial dilutions of ATP (0–800 μM). Final dimethyl sulfoxide is 2.5%. The reaction is initiated by the addition of ATP and terminated after 30 minutes with 10 mM EDTA. In a detection plate, 15 uL of detector/probe mixture containing 480 nM GST-Grp1PH domain and 12 nM TAMRA tagged fluorescent PIP3 in assay buffer is mixed with 15 uL of kinase reaction mixture. The plate is shaken for 3 minutes, and incubated for 35 to 40 minutes before reading on an LJL Analyst HT.

細胞アッセイ: [1]

細胞系 BT20, U87MG, and SKOV3 cells
濃度 0-3 mM
処理時間 3 days
方法 BT20, U87MG, and SKOV3 cells are plated at 3,000 cell/well in 96-well culture plates in growth medium with 10% FBS. Cells are incubated overnight and treated with DMSO (0.1% final) or serial diluted compound for 3 days. Resazurin is added to 0.1 mg/mL. Plates are incubated at 37 °C in 5% CO2 for 3 hours. Fluorescence signals are read as emission at 590 nm after excitation at 530 nm. IC50 values are calculated by plotting fluorescence intensity to drug concentration in nonlinear curve

動物実験: [2]

動物モデル LSL-KrasG12D heterozygous mice (B6.129-Kras tm4Tyj) and Ptendel mice (c;129S4-Pten tm1Hwu/J), Orthotopic transplant of ovarian tumors
製剤 0.5% methylcellulose
投薬量 daily at either 7.5 or 10 mg/kg
管理 Administered via oral gavage
1

参考

化学情報

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分子量 425.48
化学式

C22H27N5O4

CAS No. 1013101-36-4
別名 N/A
溶解度 (25°C)
  • DMSO 14 mg/mL
  • 水 <1 mg/mL
  • エタノール <1 mg/mL
保管 2年 -20°C
6月-80°Cin DMSO
化学名 2-amino-8-((1r,4r)-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl)-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one

研究分野

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Source Dr. Zhang of Tianjin Medical University. PF-04691502 purchased from Selleck
Method Western Blot
Cell Lines A549 cells
Concentrations 0-10 μM
Incubation Time 3 h
Results PF-04691502 treatment resulted in a reduction of AKT phosphorylation.

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