PF-00562271

PF-00562271はPF-562271のベンゼンスルホン(benzenesulfonate)酸塩で、一種の有効で、ATP競争性的で、可逆的なFAK阻害剤で、IC50値が1.5 nMです。PF-00562271は、FAKに作用する選択性はPyk2に作用する選択性より10倍左右が高くなって、他のタンパク質キナーゼ(多少のCDKsを抜く)に作用する選択性より100倍以上が高くなります。臨床1期。

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PF-00562271 化学構造
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  • PF-00562271のメカニズム

製品の説明

生物活性

製品説明 PF-00562271はPF-562271のベンゼンスルホン(benzenesulfonate)酸塩で、一種の有効で、ATP競争性的で、可逆的なFAK阻害剤で、IC50値が1.5 nMです。PF-00562271は、FAKに作用する選択性はPyk2に作用する選択性より10倍左右が高くなって、他のタンパク質キナーゼ(多少のCDKsを抜く)に作用する選択性より100倍以上が高くなります。臨床1期。
ターゲット FAK Pyk2
IC50 1.5 nM 14 nM [1]
In vitro試験 PF-562271 shows the selective inhibitory effects on FAK and Pyk2 tyrosine kinase activity with IC50 of 1.5 nM and 14 nM, respectively. And in cell-based assays, the IC50 of PF-562271 is shown to be 5 nM for FAK, which is more selective compared to other kinase targets. [1] In 2 dimensional (2D) cultures, PF-562271 results in a dose-dependent cell proliferation inhibition in FAK WT, FAK−/− and FAK kinase-deficient (KD) cells with IC50 of 3.3 μM, 2.08 μM and 2.01 μM, respectively. [2]
In vivo試験 In several human s.c. xenograft models, PF-562271 exhibits dose-dependent tumor growth inhibition, and produces maximum tumor inhibition for PC-3M, BT474, BxPc3, and LoVo ranging from 78% to 94% inhibition at doses of 25 to 50 mg/kg twice daily, without weight loss, morbidity, or death. [1] PF-562271 (25 mg/kg by p.o.) leads to a significant decrease in tumor progression in both subcutaneous and bone metastasis PC3M-luc-C6 xenograft models. [3] In a Huh7.5 hepatocellular carcinoma xenograft model, combination therapy of sunitinib and PF-562271 targets angiogenesis and tumor aggressiveness, and produces more significant anti-tumor effect than single agent by blocking tumor growth and impacting the ability of the tumor to recover upon withdrawal of the therapy. [4]
臨床試験
特集

プロトコル (参考用のみ)

キナーゼアッセイ: [1]

Recombinant kinase assay and enzyme kinetics Briefly, purified-activated FAK kinase domain (amino acid 410–689) is reacted with 50 μM ATP and 10 μg per well of a random peptide polymer of Glu and Tyr, p(Glu/Tyr), in kinase buffer [50 mM HEPES (pH 7.5), 125 mM NaCl, and 48 mM MgCl2] for 15 minutes. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is challenged with serially diluted PF-562271 at 1/2-Log concentrations starting at a top concentration of 1 μM. Each concentration is tested in triplicate. Phosphorylation of p(Glu/Tyr) is detected with a general antiphospho-tyrosine (PY20) antibody followed by horseradish peroxidase (HRP)-conjugated goat anti-mouse IgG antibody. HRP substrate is added, and absorbance readings at 450 nm are obtained after addition of stop solution (2 M H2SO4). IC50 values are determined using the Hill-Slope Model. Broad kinase selectivity profiling is performed in house and by using the KinaseProfiler Selectivity Screening Service available through UpState Biotechnology.

細胞アッセイ: [2]

細胞株 Squamous cell carcinoma (SCC)
濃度 0 to 1 μM
反応時間 72 hours
実験の流れ Cells are plated for 48 hours before addition of PF-562271. After 3 days cells are fixed by addition of ice cold 25% trichloroacetic acid (TCA) solution prior to staining with Sulforhodamine B (SRB) dye solution. Plates are washed with 1% glacial acetic acid, air-dried and resuspended in 10 mM Tris buffer, pH 10.5 before reading absorbance at 540 nm. Curve fitting and generation of IC50 values is carried out using GraphPad Prism 4 software from six replicates.

動物実験: [1]

動物モデル PC-3M, BT474, BxPc3, LoVo, U87MG, H125 and H460 cells are injected s.c. into the right flank of athymic female mice .
製剤 PF-562271 is dissolved in 5% Gelucire.
投薬量 ≤100 mg/kg
投与方法 Administered via p.o.

Conversion of different model animals based on BSA (Value based on data from FDA Draft Guidelines)

SpeciesMouseRatRabbitGuinea pigHamsterDogMonkeyBaboon
Weight (kg)0.020.151.80.40.0810312
Body Surface Area (m2)0.0070.0250.150.050.020.50.240.6
Km factor361285201220
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by  Animal B Km
Animal A Km

For example, to modify the dose of resveratrol used for a mouse (22.4 mg/kg) to a dose based on the BSA for a rat, multiply 22.4 mg/kg by the Km factor for a mouse and then divide by the Km factor for a rat. This calculation results in a rat equivalent dose for resveratrol of 11.2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×  mouse Km(3)  = 11.2 mg/kg
rat Km(6)
1

参考

化学情報

Download PF-00562271 SDF
分子量 665.66
化学式

C21H20F3N7O3S.C6H6O3S

CAS No. 939791-38-5
保管 3年-20℃
2年-80℃in solvent
別名 PF-562271 Besylate
溶解度 (25°C) * In vitro DMSO 14 mg/mL warming (21.03 mM)
Water <1 mg/mL
Ethanol <1 mg/mL
In vivo 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O 3mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
化学名 N-methyl-N-(3-((2-(2-oxoindolin-5-ylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-ylamino)methyl)pyridin-2-yl)methanesulfonamide benzenesulfonate

文献中の引用 (3)

Frequently Asked Questions

  • Question 1
    We are planning both in vitro and in vivo experiments and want to know how to reconstitute the drug for these purposes?

    Answer: PF-00562271 has poor solubility in DMSO and water. Its solubility in DMSO is only 0.4mg/ml. In a previous literature report (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339875), the author used 5% Gelucire to formulate the compound. You can also consider other co-solvents such as PEG400, CMC, Tween80, and Captisol.

  • Question 2
    Can you provide with a few common vehicles for PF-00562271, S2672 for use as oral gavage?

    Answer: S2672 PF-00562271 can be dissolved in 0.5% CMC Na at 30 mg/ml as a suspension. If 4% DMSO can be used in your experiment, it will help dissolving the suspension more homogeneously.

技術サポート&よくある質問(FAQ)

ストックの作り方、阻害剤の保管する方法、細胞実験や動物実験に注意すべきな点を全部含めており、製品を取扱う時よくあった質問に対して取扱説明書でお答えいたします。

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