Alisertib (MLN8237)

Alisertib (MLN8237)は、1.2nMのIC50による選択的なオーロラA阻害剤です。

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Alisertib (MLN8237) 化学構造
分子量: 518.92

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製品情報

  • Combination Therapy
    併用療法
  • Compare Aurora Kinase Inhibitors
    Aurora Kinase阻害剤を比較
  • 研究分野

製品の説明

生物活性

情報 Alisertib (MLN8237)は、1.2nMのIC50による選択的なオーロラA阻害剤です。
目標 Aurora A
IC50 1.2 nM [1]
In vitro試験 MLN8237作用于Aurora A选择性比作用于结构相关的Aurora B 高200多倍,IC50为396.5 nM, 而对205种其他激酶则没有显著活性。[1] 0.5 μM MLN8237处理MM1.S和 OPM1 细胞,抑制 Aurora A磷酸化,而不影响 Aurora B调节的组蛋白H3磷酸化。MLN8237作用于多发性骨髓瘤(MM) 细胞系,显著抑制细胞增殖,IC50为0.003-1.71 μM。在BM 基质细胞,IL-6和 IGF-1 存在时,MLN8237作用于原代MM 细胞和MM细胞系,抗增殖活性比只有MLN8237单独作用时高很多。0.5 μM MLN8237 作用于原代MM细胞和细胞系,使G2/M 期细胞提高2到6倍,且显著诱导凋亡和衰老,涉及p53, p21 和p27的上调,及 PARP,caspase 3,和 caspase 9的裂解。此外, MLN8237和 Dexamethasone联用具有协同作用,具有强抗MM 功效, 而和Doxorubicin 及Bortezomib联用则具有另外的功能。[2] 0.5 μM MLN8237处理 FLO-1, OE19, 和OE33 食管腺癌细胞系,抑制集落形成,且显著提高多倍体细胞百分数,随后提高G1期细胞百分数,而与 Cisplatin (2.5 μM)联用则效果进一步提高,与单独用药相比,诱导产生更多, TAp73β, PUMA, NOXA, cleaved caspase-3, 和cleaved PARP。[3]
In vivo試験 MLN8237口服处理,显著降低肿瘤负担,按15 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理肿瘤生长抑制率(TGI) 分别为42%和80%,且与对照组相比,延迟小鼠寿命。[2] MLN8237 (30 mg/kg) 与Cisplatin (2 mg/kg) 联用作用于FLO-1移植瘤,与单独用药相比,抗癌活性增强,伴随着Ki-67表达受抑制,细胞核p73蛋白和cleaved caspase 3表达增强。[3]
臨床試験 MLN8237 治疗卵巢,输卵管或腹膜癌已经完成二期研究阶段。
特集 MLN8237 是第一个口服有效的小分子Aurora A激酶选择性抑制剂。

推薦された実験操作 (公開の文献だけ)

キナーゼアッセイ: [1]

Aurora A放射性闪光板酶实验 进行Aurora A放射性闪光板酶实验,测定体外MLN8237抑制程度。在Sf9细胞中表达重组Aurora A,然后使用GST亲和层析进行纯化。Aurora A 肽底物与生物素联合形成生物素-GLRRASLG。在50 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0.05% Tween-20, 2 μM 肽底物, 3.3 μCi/mL [γ-33 P]ATP 2 μM, 和浓度不断增高的MLN8237 的混合物中进行Aurora A激酶 (5 nM)实验。

細胞アッセイ: [2]

細胞系 MM1.S, MM.1R, LR5, RPMI 8226, DOX40, OPM1, OPM2, INA6, 和U266
濃度 溶于DMSO,终浓度为~10 μM
処理時間 24, 48, 和72小时
方法 使用不同浓度MLN8237处理细胞24, 48,和72小时。通过MTT实验测定细胞活力,通过测定 3[3H]-胸甘渗透而测定细胞增殖。为了分析细胞周期,使用70%乙醇在-20oC下使细胞通透,然后与50 μg/mL PI 和20 单位/mL RNase-A温育。 通过流式细胞仪使用 BDFACS-Canto II和FlowJo软件分析DNA含量。 为了测定凋亡和衰老,使用异硫氰酸荧光素-annexin V和PI对细胞进行染色。通过流式细胞仪使用 BDFACS-Canto II和FlowJo软件测定凋亡细胞。

動物実験: [2]

動物モデル 皮下接种 MM1.S 细胞的SCID鼠
製剤 在10% 2-羟丙基-β-环糊精/1%碳酸氢钠中配制
投薬量 ~30 mg/kg/day
管理 口服处理
Solubility 15% Captisol, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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参考

化学情報

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分子量 518.92
化学式

C27H20ClFN4O4

CAS No. 1028486-01-2
保管 2年-20℃
6月-80℃in DMSO
別名 N/A
溶解度 (25°C) * In vitro DMSO 27 mg/mL (52 mM)
<1 mg/mL (<1 mM)
エタノール <1 mg/mL (<1 mM)
In vivo 15% Captisol, 30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
化学名 Benzoic acid, 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxy-

研究分野

カスタマーレビュー (8)


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Source Oncogene. 2013 Aug 19. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method Western blot, time-lapse microscopy, flow cytometry
Cell Lines HeLa cells
Concentrations 6-1000 nM
Incubation Time 2 h,8 h,24 h,48 h
Results Alisertib inhibits AURKA and AURKB in a concentration-dependent manner.

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Rating
Source J Cell Biol, 2010, 191(7), 1315-32. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method DAPI staining
Cell Lines HeLa cells
Concentrations 10/20 nM
Incubation Time 15 min/24 h
Results Depletion of PPP6C resulted in a twofold increase in the pT288 form of Aurora A at prometaphase and metaphase spindles compared with control cells, and addition of 10 nM MLN8237 reversed this increase (Fig. A). Importantly, this partial Aurora A inhibition with 10 nM MLN8237 also reduced the micronucleation seen in PPP6C-depleted cells from 40 to 5% (Fig. B).

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Source J Biol Chem, 2012, 287(33), 27670-81. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method Immunofluorescence Microscopy
Cell Lines HeLa cells
Concentrations 100 nM
Incubation Time 2 h
Results The fluorescence intensity of the pT210 signal in the spindle poles was markedly decreasedin Fry-depleted cells. Exposure to MLN8237, a specific inhibitor of Aurora A, also abrogated the pT210 signal in the spindle poles.

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Source Mol Cancer, 2011, 10, 131. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method immunofluorescence
Cell Lines U2OS cells
Concentrations 20/50 nM
Incubation Time 4 h
Results MLN8237 treatment lasted 4 hours and yielded the induction of spindle abnormalities. Spindles with multiple poles represented 15-20 % of all PM/Ms in M LN8237-treated cultures, comparable to the occurrence in Aurora-Ai cultures. When MON was added, Eg5 was inhibited, and the generation of spindles with fragmented poles in MLN8237-treated cultures was abolished, with a parallel increase in mono polar figures.

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Source EMBO J, 2011, 30(5), 906-19. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method immunofluorescence
Cell Lines HEK293 cells
Concentrations 0.3 μM
Incubation Time 40 min
Results Incubation of cells with the Aurora-A kinase inhibitor MLN8237 (0.3 μM) induced a change in the localisation of endogenous TACC3 and clathrin from the mitotic spindle to the cytoplasm.

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Source ACS Chem Biol , 2010, 5, 563-576. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method Duplicate radiometric assays
Cell Lines
Concentrations 0.1-1000 nM
Incubation Time
Results These clinical stage compounds MLN8237 and MLN8254, which exhibit subtly different chemistry, display similar potency towards Aurora A in vitro.

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Source ACS Chem Biol , 2010, 5, 563-576. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method Colony assays
Cell Lines WT Aurora A-expressing cells
Concentrations 30 nM
Incubation Time 8 d
Results We find that a T217D/W277E double mutant does not induce cellular resistance to MLN8054 or MLN8237 in cells

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Source EMBO reports , 2010, 11, 977-984. Alisertib (MLN8237) purchased from Selleck
Method Immunoprecipitation, MS/MS analysis
Cell Lines HeLa cells
Concentrations 0.5 µM
Incubation Time 1 h
Results This phosphopeptide was absent in interphase cells and strongly reduced in mitotic cells treated with the inhibitor.

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