Ponatinib (AP24534)

Ponatinib (AP24534) は、PI3KγとPI4KIIIβの新しくて強力な阻害剤で、IC50 がそれぞれ16 nM と 19 nMになる。

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Ponatinib (AP24534) 化学構造
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製品の説明

生物活性

情報 Ponatinib (AP24534) は、PI3KγとPI4KIIIβの新しくて強力な阻害剤で、IC50 がそれぞれ16 nM と 19 nMになる。
目標 Abl PDGFRα VEGFR2 FGFR1 Src
IC50 0.37 nM 1.1 nM 1.5 nM 2.2 nM 5.4 nM [1]
In vitro試験 AP24534 potently inhibits native Abl, AblT315I, and other clinically important Abl kinase domain mutants with IC50 of 0.30 nM–2 nM. AP24534 doesn't inhibit Aurora kinase family members, nor does it inhibit insulin receptor or CDK2/cyclin E. AP24534 inhibits proliferation of Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl with IC50 of 0.5 nM, as well as Ba/F3 cells expressing a range of Bcr-Abl mutants with IC50 of 0.5 nM–36 nM. The inhibition of proliferation by AP24534 is correlated with induction of apoptosis. [1-2] In leukemic cell lines containing activated forms of FLT3, KIT, FGFR1, and PDGFRα receptors, AP24534 potently inhibits receptor phosphorylation and cellular proliferation with IC50 of 0.3 nM to 20 nM. In MV4-11 (FLT3-ITD(+/+)) but not RS4;11 (FLT3-ITD(–/–)) AML cells, AP24534 inhibits FLT3 signaling and induced apoptosis at less than 10 nM. AP24534 inhibits viability of primary leukemic blasts from a FLT3-ITD positive AML patient with IC50 of 4 nM but not those from patients with AML expressing native FLT3. [3] In Ba/F3 cells engineered to express activated FGFR1-4, AP24534 potently inhibits FGFR-mediated signaling and viability with IC50 lower than 40 nM. In cell lines representing multiple tumor types (endometrial, bladder, gastric, breast, lung, and colon), and containing FGFRs dysregulated by a variety of mechanisms, AP24534 inhibits FGFR-mediated signaling with IC50 less than 40 nM and inhibits cell growth with IC50 of 7 nM–181 nM. [4]
In vivo試験 In a mouse xenograft model of Ba/F3 cells expressing native Bcr-Abl, AP24534 (2.5 mg/kg and 5 mg/kg) prolongs mice median survival. In the xenograft model of Ba/F3 Bcr-AblT315I, AP24534 (10 mg/kg–50 mg/kg) significantly suppresses tumor growth. AP24534 (30 mg/kg) decreases the phosphorylated Bcr-Abl and phosphorylated CrkL levels in the tumors. [2]
臨床試験 AP24534 is currently under Phase II clinical trials in treatment with leukemia.
特集

推薦された実験操作 (公開の文献だけ)

キナーゼアッセイ: [1]

Peptide substrate phosphorylation assays with GST-Abl kinase domains The effect of AP24534 (0-320 nM) on GST-Abl kinase activity is assessed by using a synthetic peptide substrate (Abltide: EAIYAAPFAKKK). Assays are carried out at 30 °C for 15 min in 25 μL reaction mixture: 8 mM MOPS (pH 7), 0.2 mM EDTA, 50 μM Abltide, 30 mM MgCl2, 10 mM β-glycerol phosphate, 1 mM EGTA, 0.002% Brij-35, 0.4 mM DTT, 0.2 mg/mL BSA, 0.4 mM sodium orthovanadate, 10 nM WT or mutant GST-Abl kinase, and 100 µM ATP/γ-32[P]ATP (5000 cpm/pmol). Reactions are terminated by transferring a portion of the reaction mixture onto a p81 phosphocellulose filter and immersing in 0.75% phosphoric acid. Filters are washed 3 times in 0.75% phosphoric acid, rinsed in acetone, and air dried; phosphate incorporation is determined by scintillation counting. All results are corrected for background binding to the filters, as determined by omitting peptide substrate from the kinase reaction. Time course experiments to establish the linear range of enzymatic activity precedes kinase assays.

細胞アッセイ: [2]

細胞系 Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or a range of single mutations in the kinase domain of Bcr-Abl
濃度 0-625 nM
処理時間 72 hours
方法 Ba/F3 cell lines are distributed in 96-well plates (4 × 103 cells/well) and incubated with AP24534 for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate (MTS)-based viability assay (CellTiter96 Aqueous One Solution). All values are normalized to the control wells with no drug. IC50 values are reported as the mean of three independent experiments performed in quadruplicat

動物実験: [1]

動物モデル Mouse xenograft models of Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or Bcr-AblT315I
製剤 Dissolved in 25 mM citrate buffer, pH 2.75
投薬量 2.5 mg/kg and 5 mg/kg for Ba/F3 Bcr-Abl; 2.5 mg/kg–50 mg/kg for Ba/F3 Bcr-AblT315I
管理 Oral gavage once daily
1

参考

化学情報

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分子量 532.56
化学式

C29H27F3N6O

CAS No. 943319-70-8
別名 N/A
溶解度 (25°C)
  • DMSO 30 mg/mL
  • 水 <1 mg/mL
  • エタノール <1 mg/mL
保管 2年 -20°C
6月-80°Cin DMSO
化学名 3-(2-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide

研究分野

カスタマーレビュー (1)


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Rating
Source Cancer Cell, 2012, 22(5), 656-667 . Ponatinib (AP24534) purchased from Selleck
Method Western blot
Cell Lines RCH-ACV cells
Concentrations 50 nM
Incubation Time 1-24 h
Results Treatment of these cells with a CSK inhibitor (BMS-599626) or a BTK inhibitor (PCI-32765) did not recapitulate the dasatinib/ponatinib phenotype.

製品表彰状 (6)

  • Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell 2012;22(5):656-67]

    PubMed: 23153538
  • Molecular dynamics reveal BCR-ABL1 polymutants as a unique mechanism of resistance to PAN-BCR-ABL1 kinase inhibitor therapy [Gibbons DL Proc Natl Acad Sci U S A 2014;10.1073/pnas.1321173111]

    PubMed: 24550512
  • The N550K/H mutations in FGFR2 confer differential resistance to PD173074, dovitinib and ponatinib ATP-competitive inhibitors. [Byron SA, et al. Neoplasia 2013;15(8):975-88]

    PubMed: 23908597
  • Novel and emerging drugs for acute lymphoblastic leukemia. [Lech-Maranda E, et al. Curr Cancer Drug Targets 2012;12(5):505-21]

    PubMed: 22483156
  • Biological effects of T315I-mutated BCR-ABL in an embryonic stem cell-derived hematopoiesis model. [Melkus M, et al. Exp Hematol 2012;41(4):335-45.e3]

    PubMed: 23287417
  • Functional Studies of Candidate Oncogenes in Non-Small Cell Lung Cancer [Rachel Grace Liao, et al. Harvard University 2014;Rachel Grace Liao]

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